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En el año 2021, a través de sus redes sociales, Cristina Applegate contó que le habían diagnosticado esclerosis múltiple. La actriz explicó en ese momento que había sido "un viaje extraño", pero que se había apoyado mucho en las personas que conocía y que también tenían esa enfermedad. "Ha sido un camino duro. Pero, como todos sabemos, la carretera sigue su curso. A menos que algún imbécil la bloquee", comentó en aquel momento.
Unos meses más tarde, en una entrevista a 'The New York Times', la intérprete admitió que su enfermedad había afectado mucho a su carrera profesional y que tenía que procesar "la pérdida" de su vida. "No es que haya llegado al otro lado, en plan 'guau, estoy totalmente bien'. ¿Aceptación? No. Nunca voy a aceptarlo. Estoy enfadada", aseguró. "Es la primera vez que alguien me va a ver tal y como soy", dijo. "He engordado 18 kilos, no puedo caminar sin bastón. Quiero que la gente sepa que soy muy consciente de todo eso", añadía antes de agradecer al equipo y al reparto de la serie la ayuda que le prestaron durante el rodaje.
Dos años y medio después de diagnosticarle la enfermedad, la actriz se ha subido al escenario de los premios Emmy, nominada a Mejor Actriz principal por su papel en la comedia Muertos para mí. Lo ha hecho apoyada en un bastón, igual que en sus últimas apariciones públicas, y bromeando con su enfermedad. "Me estáis avergonzando con la discapacidad poniéndoos ahí de pie, pero vale. No tenéis que aplaudir cada vez que pueda hacer algo", decía en tono de humor.
Antes de presentar el galardón a Mejor Actriz de Reparto en comedia, que ha sido para Ayo Edebiri por The Bear, Applegate ha recordado sus papeles en televisión.
Tiempo después de su diagnóstico, en una entrevista para 'Vanity Fair' habló de su retirada de la interpretación al decir que "probablemente no vuelva a trabajar ante las cámaras". "Se trata de encontrar lo que soy capaz de hacer", dijo sobre su futuro profesional. "Soy tan nueva en esto ahora mismo... Lleva tiempo entender esta enfermedad y averiguar qué provoca los síntomas. Soy una novata en todo esto. Así que estoy tratando de entenderlo y también estoy de luto por la persona que era. Tengo que encontrar un lugar que sea tan importante para mí como lo era mi plató, donde no piensen que soy una diva por decir: 'Oye, solo puedo trabajar cinco horas. De ninguna manera podría volver a hacer el trabajo del que acabo de salir. Fue muy duro", comentó entonces.
Cristina comentó que debía seguir trabajando para "mantener a su familia" a su "cerebro funcionando" y tenía que ver otras salidas profesionales que no fuese pasar más de cinco horas en un plató de televisión. "Quién sabe, probablemente me aburra mucho de estar en mi habitación. Me gustaría desarrollar cosas, me gustaría producir cosas. Tengo muchas ideas en la cabeza, y solo necesito ejecutarlas", comentó.